习惯性流产机制及治疗
习惯性流产的发病机制
2004-2-23 16:38:32
引起习惯性流产的原因比较复杂，而且常为多种因素共同所致。目前比较明确的病因有：1、遗传因素：约占习惯性流产的4.5%-25%，如胚胎染色体的异常，流产多发生在妊娠8周以内。2、内分泌因素：约占13%-20%，如卵巢黄体功能不全，亦早期流产的常见原因。3、生殖器官异常：约占12%-15%，如子宫发育不良，宫颈内口功能不全症等，多引起晚期流产。4、感染因素：占2%，如病毒或细菌感染，一方面可导致胚胎的发育异常，另一方面可引起生殖器官的炎症，不利于孕卵着床。
除此之外，还有40%左右的习惯性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。从免疫学的角度看，胎儿－胎盘单位含有来自父母双方的遗传基因，对母体来说它是一个半同种移植片。“胎儿同种移植”的成功即妊娠的成功，必须依赖阻止有害的母体免疫反应。同种异体的胎儿－胎盘单位不被排斥的机制目前认为主要有：1、母体对主要组织相容性抗原复合体（MHC），滋养层（TLX）及丈夫B淋巴细胞等产生封闭抗体，阻止致敏T细胞对胚胎的攻击；2、母－胎接触面的封闭因素：如封闭抗体及封闭因子；蜕膜细胞的免疫抑制；来自子宫的淋巴结免疫抑制；滋养层细胞抗原部位被遮盖等；3、母体内的各种免疫抑制因子的作用:如孕激素，绒毛膜促性腺激素，碱性磷酸酶，早孕因子，甲胎蛋白及淋巴因子等；4、胎儿的封闭因素；5、当以上的某个环节出现异常时，滋养层或胚胎受到免疫攻击，导致胚胎的死亡，妊娠的终止。因此按照免疫学的观点，流产也是一种免疫排斥反应，是同种移植物失败的结果。关于习惯性流产的免疫学机制目前尚未完全搞清，现将几种有说服力的观点简述如下：
一）夫妇HLA相容性高
在人类白细胞、血小板，脏器组织的细胞膜表面有同种异体的组织相容性抗原（histocom-patibility antigens,HLA）。它是一类糖蛋白，以整合蛋白质的形式存在于淋巴细胞，血小板及精子的质膜上。人类主要组织相容性复合体（major histocom-patibility complex，MHC）或HLA复合体是估计有1000个基因的基因群，仅次于第六对染色体上，共有4个主要位点A，B，C，D//DR，这些位点编码特殊的细胞表面糖蛋白：即HLA抗原，它可刺激机体产生HLA抗体。实验研究显示，HLA抗体特别是D/DR抗体具有抑制夫妇间淋巴细胞反应（MLR）的特性，它可封闭淋巴细胞反应，保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，因此被认为是维持妊娠所必需的封闭因子。当妇女在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA抗原，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的抗体。因缺乏这类抗体的调节作用，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，把胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明习惯性流产的夫妇具有共同HLA抗原的频率较正常对照组显著增高。并发现与习惯性流产的抗原主要表现在HLA－D伞点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，习惯性流产的发生率也越大。另外也有研究发现当夫妇高度共有HLA－A，HLA－B位点时，习惯性流产的发生率也明显高于正常对照组。
此外，还有人认为共有HLA不是引起流产的主要因素，而夫妇间共有滋养层－淋巴细胞交叉反应抗原（trophoblast-lymphocyte cross-reactine,TLX）时，则可引起流产。因TLX可能刺激产生免疫阻断因子，如果发生TLX共有，则不能产生维持正常妊娠所必需的保护阻断因子，也就不能产生直接对抗胚胎抗原的封闭抗体，从而导致免疫性习惯性流产。关于TLX与HLA的关系目前尚不清楚，它被认为是小量的组织相容性抗原，TLX基因通过与HLA基因不平衡相连而遗传因此HLA共有抗原是TLX共有抗原的指示剂。由于有关这方面的实验报道有限，其详细的发病机制有待进一步的研究发现。
二、封闭抗体少
在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应（MLR），封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子（MIF），故称其为封闭抗体（blocking antibodies,BA）目前发现的封闭抗体主要有以下几种：
1、抗温B细胞抗体：为抗胎儿B淋巴细胞表面HLA－D/DR抗体；
2、抗冷B细胞抗体：系非HLA冷B抗体；
3、抗特异性抗体：对母体辅助T细胞表面HLA－D/DR受体的基因抗体；
4、抗TLX抗体：是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；
5、抗Fc受体的抗体：为封闭丈夫B淋巴细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；
6、抗父体的补体依赖性抗体（APCA）。
关于封闭抗体的作用机制：体外研究显示妊娠时母体可产生致敏T细胞，它能破坏胚细胞。但致敏T细胞的杀伤功能可被性抗体所抑制，然而习惯性流产的妇女约80%-90%测不到这种特异性的封闭抗体，体内存在未被抑制的细胞毒细胞。这些细胞可直接作用于胚胎，或通过释放炎性介质间接损害胎儿或胎盘，而导致流产。
三、抗精子免疫
有关抗精子抗体（antisperm antibodies,ASA）引起免疫性不孕的研究已较深入。抗精子抗体可以阻碍精子获能及顶体反应，抑制精子穿透宫颈及在子宫和输卵管中运行，干扰精子穿过卵子透明带，影响精卵融合。此外对已形成的受精卵也有一定的影响，抗精子抗体能和受精卵上的精子特异性抗原结合，在补体的参与下引起受精卵的融解。它还可活化巨噬细胞，破坏受精后的前期胚胎发育，导致早期自然流产。Mathur量近作了一项研究，在44对发生过2次以上的早期自然流产的妇女及其配偶中，31名男性（70%），24名女性（54%）或夫妇双方24对（54%）都有效价大于1∶32的抗精子抗体存在，而53对妻子怀孕的夫妇抗精子抗体的效价均在阴性范围，证实了抗精子抗体对前期胚胎发育的损害作用。
四、抗磷脂抗体对习惯性流产的作用
抗磷脂抗体（antiphosphokipid antibodies APA）是一组自身免疫性抗体，其中包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝抗体等等。这些抗体在正常体内含量极少，只是当某种原因使其异常增高时方认为是PAP阳性。随着免疫技术的发展，应用高敏感度的放射免疫法（RIA）或酶标免疫吸咐分析法（ELISA）已能检测出磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酸肌醇（PL）、磷脂酸丝氨酸（PS）、心肌磷脂（CL）、卵磷脂（PC）、脑磷脂（PE）等各自的IgG、IgM、IgA3种抗体，并可对各种磷脂进行定性定量测定。
一些研究发现，在自身免疫性疾病、某些因感染、药物或不明原因的疾患中，如果抗磷脂抗体阳性，则习惯性流产的发生率极高。有报道狼疮抗凝血因子（lupus anticoagulant LAC,亦称APA）阴性的系统性红斑狼疮（SLE）孕妇19%发生流产，胎死宫内；而在LAC阳性的SLE孕妇则高达73%。另有报道在65例LAC阳性的妇女中242次妊娠均未给予治疗，结果95%以流产，宫内 胎而告终。并认为抗磷脂抗体阳性与胎儿宫内发育迟缓（IUGR）、妊娠高血压综合征、妊娠性舞蹈病有关，说明抗磷脂抗体对妊娠有一定的影响。
1987年Harris提出了“抗磷脂抗体综合征”的概念，其判定标准为：静脉血栓动脉栓、习惯性流产、 产、血小板减少症等临床特征中有一个以上，化验血狼疮抗凝因子（LAC）阳性，并具有IgG抗CL抗体（＞20IU），或IgM抗CL抗体(>20IU)等，上述检查出现一个以上者即可诊断抗磷脂抗体综合征。
关于抗磷脂抗体导致流产的机制可能是：1、抗磷脂抗体可使胎盘血管出现多发性梗塞，胎盘血流减少而导致流产、死产；2、前列环素(PGIα)对维持胎儿循环起重要作用，抗磷脂抗体能抑制胎儿血管内的PGIα产生，故可因胎儿循环障碍而发生流产；3、抗磷脂抗体可直接引起滋养层的操作，从而导致流产、死产。至于哪种磷脂对滋养层起特异作用，还是今后值得研究的重要课题。另外也有人认为抗磷脂抗体不是作用于妊娠早期导致流产，而仅仅是作用于妊娠中、晚期使胎儿死亡。至于抗磷脂抗体为何会出现异常，以及如何治疗等等问题都尚有待进一步的研究解决。
五、血型抗原
因血型不合导致流产或死胎最常见的类型是ABO血型及Rh血型不合。Rh抗原存在于血细胞中；ABO抗原则不仅局限于红细胞内，在植入前胚胎、胎儿和胎盘组织及多种组织体液中也能找到。由于胎盘的屏障作用，使母胎血液循环分开。但因屏障上的某些缺陷，裂隙或创作可使胎儿红细胞有机会进入母体血液循环，刺激母体产生抗体。红细胞表面附有ABO抗原或Rh抗原等，仅0.1-0.3ml的红细胞即可致敏母亲，造成母胎间ABO血型不合或Rh血型不合，导致临床上常见的同种免疫现象。其中以母为Rh阴性，胎儿Rh阳性的血型不合引起的后果最严重。在我国则以母为O型，胎儿为A型或B型者的血型不合最常见。母体产生的抗A抗B或抗AB抗体多为IgG，是7S球蛋白，可通过胎盘屏障作用于胎儿红细胞上，造成胎儿溶血性贫血，胎儿水肿，影响胚胎发育，致使流产发生，但一般多为晚期流产。
六抑制细胞
80年代初期有关学者将参与调节母体胎儿排斥反应的抑制细胞分为3型:Ⅰ型抑制细胞为一类非T细胞性小淋巴细胞，主要颁布于子宫蜕膜和子宫静脉血中；Ⅱ型是一类颁布广泛的抑制性T细胞；Ⅲ型是滋养层细胞。这3类抑制细胞在保护胎儿免遭母体排斥，维持正常的妊娠过程中起着非常重要的作用。动物实验显示如果滋养层缺少抑制细胞，推动对细胞毒性淋巴细胞的胎盘屏障作用，则毒性淋巴细胞可侵入胚胎，导致死亡。有人在检查早期自然流产的病人中发现抑制淋巴细胞极少，而人工流产者则可找到，提示抑制细胞的缺乏可导致自然流产率的升高。
总之，习惯性流产与免疫学的关系已越来越引起人们的重视。但生殖免疫学毕竟与移植免疫学不同，尽管胚胎与移植物有其异同之处，但移植物是通过免疫机制的识别而被排斥，而胚胎则是通过免疫机制的识别而被接纳并存活。如果母胎间的免疫调节机制出现异常，母体不能产生抑制细胞毒性淋巴细胞的抑制因子，则可导致胚泡死亡，造成流产。
习惯性流产的病因，诊断和治疗
经典的概念认为，自然流产连续发生 3 次或 3 次以上者，称习惯性流产（ habitual abortion ）或反复性自然流产（ recurrent or repetitive spontaneous abortion ， RSA ）。临床观察，连续自然流产 3 次的习惯性流产的发病率为 0.4-1.0% 。近年研究显示，自然流产发病率远高于原先统计的 15% ，加之隐性流产（ occult abortion ）概念的引入，目前比较一致的看法：自然流产的发病率为 50-60% 。所以，习惯性流产的实际发病率高于上述数字。
一． 病因
（一）解剖因素：约 12-15% 的习惯性流产妇女有子宫畸形，其中以纵膈子宫、宫颈机能不全最常见，且流产多发生于孕中期。
（二）内分泌因素：占 10-20% ，如黄体功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、甲状腺疾病和糖尿病等，其中以黄体功能不全最常见。
（三）遗传因素：约 3-8% 的习惯性流产夫妇有染色体异常，除染色体异常外，基因异常也是导致习惯性流产的重要因素。
（四）免疫学因素：约 40% 的习惯性流产与免疫异常有关，以早孕流产较多见。
1 、 HLA 与习惯性流产：实验研究显示， HLA 可能是习惯性流产 免疫学基础，其引起流产的可能机理：（ 1 ）在小鼠，有一致死基因与 H-2 复合体（即小鼠的 MHC ）密切连锁，这个基因的纯合子可引起胚胎发育障碍甚至死亡。推测人类该致死基因可能与 DR 基因连锁，当 DR 基因纯合子形成时，致死基因也成为纯合子，从而引起早期流产。（ 2 ） HLA 抗体在正常妊娠中起促进抗体的作用，习惯性流产夫妇的 DR 抗原相容性高， DR 抗体产生少，致使胎儿易受母体细胞免疫应答攻击。同样，由于母儿间 HLA 抗原的相容性，故不易形成免疫耐受，因而易发生母体免疫系统排斥胎儿的反应。
2 、滋养层细胞抗原与习惯性流产：大量实验证明，合体滋养层细胞膜表面不表达 HLA ，而存在大量滋养层抗原（ trophoblast antigen ， TA ），其抗血清能与淋巴细胞发生交叉反应，称为滋养层 —— 淋巴细胞交叉反应抗原（ trophoblast-lymphocyte cross reaction antigen ， TLX ） TLX 刺激母体产生禁闭性抗体，该抗体可与 TA 结合，使 TA 不能刺激母体免疫，并诱导产生细胞毒性淋巴细胞反应。习惯性流产夫妇配偶间 TLX 相同，故不能激发必要的免疫反应，产生保护性封闭性抗体。
3 、血型抗体系统与习惯性流产：分为 ABO 、 Rh 、 P 等血型抗原系统。实验证明，上述各血型系统母儿血型不合均可导致早期流产。
4 、抗磷脂抗体与习惯性流产：抗磷脂抗体（ antiphospholipid antibody ， APA ）是一组自身免疫性抗体，包括狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体。研究表明，抗磷脂抗体与习惯性流产间有很强的相关性，是阳性者习惯性流产发生率高达 66-89% 。 APA 引起习惯性流产的机理尚不清楚。
5 、抗核抗体、抗甲状腺抗体与习惯性流产：习惯性流产妇女抗核抗体（ antinuclear antibody ， ANA ）滴度明显高于无习惯性流产者，当 ANA 滴度 ≥1 ： 40 ，即可引起习惯性流产。抗甲状腺抗体（ antithyroid antibody ）阳性习惯性流产的发生率为 17% ，且无明显甲状腺疾病，这种抗体引发习惯性流产的机理尚不清楚。
6 、抗精子抗体与习惯性流产：习惯性流产者抗精子抗体阳性率达 50% 以上，且随流产次数增加，阳性率增加 5 次流产时为 100% 。抗精子抗体引起流产的机理为： ① 抗体与进入输卵管内的精子或受精卵结合，使之沉积。 ② 抗精子抗体活化巨噬细胞，对配子和胚胎产生毒性作用； ③ 滋养层可能与精子有共同的抗原特性，抗精子抗体可直接损伤滋养层。
7 、封闭抗体缺乏与习惯性流产：在人类研究中发现，正常孕妇的血清中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性 IgG 抗体，可抑制混合淋巴细胞反应，封闭母体淋巴细胞对滋养层的细胞毒作用。有研究提示这种封闭因子很可能是抗 HLA 类抗体，通过遮盖配偶的 HLA 抗原决定覆在淋巴细胞上的表达，对胎儿起保护作用。习惯性流产妇女缺乏特异性封闭抗体。
8 、抑制细胞缺乏与习惯性流产： Daya 发现人工终止妊娠的人类蜕膜有抑制细胞存在，而习惯性流产者蜕膜上则无此种细胞。
9 、细胞因子、生长因子等与习惯性流产：动物实验显示细胞因子，生长因子异常与习惯性流产有密切关系，对人类的影响需进一步研究证实。
10 、自身免疫性疾病与习惯性流产：最为明确的有系统性的班痕疮，其他如硬皮病、鱼鳞病、进行性全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癫等。
（五）感染因素：
（六）男方因素：男方的染色体异常、酗酒及精子畸形均可引起习惯性流产。
（七）部分习惯性流产目前尚查不出致病因素，称为原因不明性习惯性流产（ unexplained recurrent abortion ）。
二．临床表现
流产的主要症状为阴道流血和腹痛，阴道排出块状，肉样组织。也有部分流产患者无上述症状，或仅有少量的阴道咖啡液分泌，常是在孕期检查中发现胚胎已死亡，胚胎发育终止，或子这内仅有一定孕囊，称无胚妊娠。
流产检查子宫异常或硝大，宫颈口可开大或关闭。随不同类型的流产体征各不相同。藉临床表现及检查可将流产分为先兆流产、难免流产、不全流产、完全流产，此外，还有两种特殊类型即当流产，习惯性流产。
三．诊断
通过询问病史，查体及辅助检查（ B 超和 HCG 、 HPL 、 E2 等）流产诊断并不困难。重点是确定流产类型，决定处理方法。对反复性流产者，寻找流产病因是至关重要的。除遗传基因缺陷因素、外界不良因素、母体因素（内分泌失调、全身性疾病、生殖器疾病、创伤等），胎盘内分泌功能不足外，免疫因素亦是十分重要的内容，习惯性流产的诊断包括：
（一）免疫诊断的适应症：具有下列特征的习惯性流产病人应作有关的免疫孕检查：
1 、原因不明性习惯性流产
2 、有多次自然流产史；或至少有一次晚期自然流产史；
3 、年龄 <35 岁；
4 、流产的胚胎核型正常。
（二）诊断方法：
1 、测定夫妇双方 HLA-A 、 B 、 C 、 D/DR 位点抗原，了解夫妇双方的 HLA 抗原的相容性。
2 、女方对男方的单相混合淋巴细胞培养，并和无关第三者的抗原作比较。
3 、母体抗父系淋巴细胞毒抗体测定。
4 、抗精子抗体测定。
5 、血型及抗血型抗体测定。
6 、 APA 测定。
7 、抗核抗体及抗血型抗体测定。
8 、免疫复合物及补体 C3 测定。
（三）免疫诊断方法的评价：习惯性流产的免疫诊断尚属探索研究阶段，不能作为确定诊断二指标，仅能作为参数因素参与综合分析。
四．治疗
习惯性流产患者妊娠后一旦发生流产症状，应根据流产的不同类型，及时进行恰当的处理。原则分为：保胎继续妊娠、清宫、抗感染等。
对与免疫因素有关的习惯性流产患者或原因不明的习惯性流产患者可采用免疫治疗：免疫治疗 1981 年由 Beer 和 Taylor 等创建。对免疫性习惯性流产患者，采用丈夫或他人的淋巴细胞进行同种致敏治疗，强化妊娠的免疫学维持机理，抑制母胎间的细胞性免疫排斥反应，达到了减少流产率的目的，疗效可达 70-90% 。
（一）免疫疗法的适应征：
1 、无明确原因的早期习惯性流产；
2 、血中无封闭性抗体者；
3 、夫妻间有 2 个或 2 个以上相同的 HLA 抗原， I 及 II 型抗原相容 >5 ， II 型抗原 >4 ，或有抗 D/DR 抗体存在者；
4 、无抗父系淋巴细胞毒抗体者；
5 、对男方的单向混合淋巴细胞无反应，而对无关第三者的抗原刺激有反应者；
6 、夫妻双方同意接受免疫治疗者。
（二）免疫增强治疗
1 、免疫原可采用丈夫的淋巴细胞、第三者淋巴细胞或脐带血内的单核细胞，方法为：将丈夫的静脉血肝素分离，洗净的淋巴细胞作波内注射，也可用浓缩白细胞或全血作静脉注射。用 200radX 线照射灭活，再行皮内注射可减少抗宿主反应。
2 、免疫增强疗法 免疫治疗时间：可在妊娠前、妊娠后进行，以妊娠前为宜，以在妊娠 40 天之内进行效果好。常用方法：妊娠前免疫 2—4 次，每次间隔 2 周，妊娠第 6 周前后加强免疫 1—3 次。 ① 淋巴细胞注射：从配偶全血中提取淋巴细胞，并浓缩至 3—4×107/mL ，每 2—4 周给妻子双侧前臂皮内或皮下多点注射，每次每点 0.3—0.5mL ，或静脉注射 3mL ，去免疫 3—5 次。 ② 浓缩的细胞：含离浓度的白细胞液可用于治疗由于封闭抗体缺乏的习惯性流产。从孕前开始每隔 3 周静注一次含 4 亿个白细胞的血浆或 250mL 丈夫全血，在 1—2 小时内输完，直至孕 27 周为止。 ③ 胎盘滋养层制剂免疫治疗；利用胎盘滋养层组织有类似白细胞的免疫原性的特点，将湿重 1g 的同型血胎盘滋养层制剂（约 100mg 总蛋白）加盐水 250mL ，避免慢滴 1—2 小时，治疗后 1—3 月如无抗原细胞病毒抗体方能怀孕。
（三）被动免疫
免疫球蛋白含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，可用于自身抗独特型抗体产生不足的习惯性流产。方法：孕前 0.5mg/kg/ 月，孕 5 周时治疗一次，剂量为 500—600mg/kg ，其后每隔 2 周一次，剂量 300—400mg/kg ，直至孕 22—24 周 /
（四）免疫抑制剂
主要用于抗精子抗体、 APA 及其他自身抗体阳性和自身免疫性疾病的习惯性流产患者。 1 、低剂量维持法：强松 5mg ，每天 1—3 次， 3—12 个月； 2 、大剂量冲击法：甲基氢化考的松 98mg/d 共 7 天，或强的松 10mg/d ，共 7 天。 3 、阴道局部用药；氢化考的松 10mg/d ，用 6 个月。 4 、患自身免疫病的习惯性流产妇女，可用强的松龙 30mg/d 。
（五）其他疗法
主要适用于 APA 阳性的习惯性流产患者。 1 、肝素治疗； 2 、低剂量阿斯匹林 + 强的松； 3 、避孕套疗法。
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人生太多不如意，勇敢面对，不改天换地，至少无悔！
